雖然葡萄糖依賴型促胰島素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)通過(guò)促胰島素和促胰高血糖素調(diào)節(jié)血糖的作用已得到廣泛證實(shí)并得到應(yīng)用(Christensenetal.,2011;Finanetal.,2016)，但對(duì)于使用GIP受體(GIPR)激動(dòng)劑或拮抗劑治療糖尿病和肥胖癥，學(xué)術(shù)界仍存在很多爭(zhēng)議。另一方面，相對(duì)野生型小鼠、全身GIPR敲除的小鼠模型，由于高脂肪飲食(HFD)喂養(yǎng)，體重增加明顯減少，并保留了胰島素敏感性(Miyawakietal.,2002);GIP的促胰島素作用在針對(duì)糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中已失效(Naucketal.,1993)；關(guān)于GIP促進(jìn)脂肪合成、吸收和儲(chǔ)存的一些報(bào)告(BeckandMax,1986;Hauneretal.,1988)促進(jìn)了用于治療糖尿病和肥胖的GIPR拮抗劑的研發(fā)。相反，在皮下注射GIP類似物可顯著降低肥胖小鼠模型的體重(Mrozetal.,2019)；在試驗(yàn)中，無(wú)論是糖尿病和肥胖小鼠模型、靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，還是伴有肥胖的糖尿病患者，單分子胰高血糖素樣肽(GLP-1)和GIP雙激動(dòng)劑(GLP-1單激動(dòng)劑)對(duì)降低體重和改善血糖控制都顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)(Coskunetal.,2018;Finanetal.,2013)。雖然資料表明GIPR在一些控制飲食的下丘腦神經(jīng)系統(tǒng)(Adriaenssensetal.,2019)中也有表達(dá)，但是GIPR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中是如何表達(dá)的，它是如何調(diào)節(jié)能量代謝的，以及它是否與腸降糖素的作用機(jī)制有關(guān)，這一點(diǎn)還不清楚。

2021年2月10日，德國(guó)亥姆霍茲研究所的TimoMüller小組和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的ChristianWolfrum小組在CellMetabolism雜志上發(fā)表了一篇文章，內(nèi)容是利用CNSGIPR敲除小鼠模型，詳細(xì)評(píng)價(jià)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GIPR信號(hào)是如何系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)體重、飲食、能量和血糖代謝的。

研究者發(fā)現(xiàn)，CNSmGipr基因敲除的老鼠模型和類人源hGIPR敲除的老鼠模型都顯示了類似于GIPR全身敲除的老鼠模型的表型——GIPR基因敲除的老鼠相對(duì)于野生型HFD喂食的老鼠免患肥胖癥。這種表型是由進(jìn)食減少而不是能量消耗增加引起的。acylGIP在皮下(s.c.)和腦室內(nèi)(i.c.v.)被注射后，肥胖小鼠的體重都有所下降，而且這個(gè)發(fā)現(xiàn)很可能是通過(guò)刺激食管cFOS神經(jīng)在下丘腦(hypothalamus)飲食中心的活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。但是，在CNSmGipr敲除的小鼠模型中，i.c.v.acylGIP沒(méi)有降低HFD喂養(yǎng)的小鼠的體重，而皮下注射的acylGIP也沒(méi)有降低與野生型小鼠相同的體重。此外，野生型小鼠體內(nèi)GLP-1單分子激動(dòng)劑和GIP雙激動(dòng)劑的代謝活性并未明顯高于GLP-1單激動(dòng)劑。

關(guān)于GIPR激動(dòng)劑或拮抗劑治療糖尿病和肥胖癥的長(zhǎng)期使用，學(xué)術(shù)界權(quán)威人士給出了一些假設(shè)。研究人員認(rèn)為，GIPR激動(dòng)劑是通過(guò)減少GIPR的表達(dá)而達(dá)到減肥的目的，因此，歸根結(jié)底，GIPR激動(dòng)劑從根本上來(lái)說(shuō)是功能拮抗劑(HolstandRosenkilde,2020)。但是，研究數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期在腦室內(nèi)注射acylGIP并沒(méi)有提高下丘腦和白色脂肪組織中GIPR的表達(dá)，而僅有i.cv.acylGIP一次就足以抑制飲食和減輕體重，這從根本上否定了功能拮抗劑的假設(shè)。

總的來(lái)說(shuō)，本文揭示了CNSGIPR在能量代謝調(diào)控中所起的重要作用。在GIPR激動(dòng)劑控制飲食方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GIPR信號(hào)是GIPR激動(dòng)劑控制飲食的重要基礎(chǔ)，也是單分子GLP-1和GIP雙激動(dòng)劑在GLP-1單激動(dòng)劑治療代謝疾病方面具有優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)。

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