用蘇氨酸對接法組裝利拉魯肽的主鏈，用賴氨酸對未保護肽鏈的側鏈進行修飾，每一步反應都具有良好的選擇性。

原修飾后連結合成利拉魯肽。

利拉魯肽側鏈修飾反應

用Pal-Glu(Osu)-OtBu對Lys的側鏈氨基進行偶聯反應，得到中間產物，中間產物通過酸處理去除tBu保護基。

因為精氨酸的側鏈(pKa=12.5)具有很強的堿性，所以控制體系的pH值在10~11之間，使其質子化，不與OSu酯反應；而序列中的其他堿性基團，如N端氨基(pKa=9.5)，其親核性比Lys20側鏈氨基(pKa=10.5)低，所以偶聯反應優(yōu)先發(fā)生在Lys側鏈上。

合成Thr-Gly側鏈修飾物4：

在水溶性/乙腈(體積比3∶1)溶液中加入3個化合物，加入DIEA調節(jié)溶液pH10~11。在乙腈中溶解Pal-Glu(OSu)-OtBu，逐個加入上述溶液，滴加完畢，繼續(xù)反應30min。冷凍干燥后的白粉經半成品HPLC純化(乙腈/水)。

對5對接中間件的合成：

在乙酸/吡啶(摩爾比3∶1)溶液中溶解化合物2和四肽水楊醛酯，室溫下反應6h，冷凍干燥除去溶劑，得到粗產物油5，無需精制，直接用于下一步反應。

利拉魯肽合成

在TFA/TIS/H2O(體積比95∶2.5∶2.5)混合溶液中溶解化合物5，在室溫下反應30毫安；經半制取HPLC純化反應液(乙腈/水)，凍干白色粉末產物利拉魯肽。

在蘇氨酸對接法合成利拉魯肽方案中，先連接后修飾的合成思路也比較多，另外一種更為高效的合成思路是先連接后修飾，在此不再贅述。

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