多肽的化學合成是有機合成的一個非常特殊的分支。目前主要有兩種方法:液相合成和固相合成。液相合成是一種經(jīng)典的多肽合成方法，一般采用分步合成或片段縮合的方法。分步合成通常從鏈的C’端氨基酸開始，在不斷增加的氨基酸組成中反復添加單個α-氨基保護的氨基酸。片段濃縮一般是將目標序列分成片段，然后一步一步合成每個片段，最后根據(jù)序列要求濃縮每個片段。

液相合成的優(yōu)點是每一步都可以純化中間產(chǎn)物，可以得到中間產(chǎn)物的物理化學常數(shù)，可以隨意進行非氨基酸修飾，可以避免氨基酸缺失，缺點是費時費力。

固相合成是將目的肽的第一個氨基酸的羧基以共價鍵的形式與固相載體(樹脂)相連，然后以該氨基酸的氨基為合成起點，使其與相鄰氨基酸的羧基(被氨基保護)?；纬呻逆I。然后，含有這兩個氨基酸的樹脂肽的氨基被去保護并與下一個氨基酸的羧基反應，并且重復該過程直到形成目標肽。其優(yōu)點是簡化了各反應的后處理操作，避免了人工操作和物料轉(zhuǎn)移帶來的損失，產(chǎn)率高，可實現(xiàn)自動化。其缺點是每一步的中間產(chǎn)物都無法純化，必須過量攝入大量氨基酸。粗產(chǎn)品的純度不如液相化合物，必須通過可靠的分離手段進行純化。

液相合成和固相合成各有優(yōu)缺點，應根據(jù)合成的實際需要選擇合適的工藝。一般來說，液相合成更適合合成短肽。固相合成更適合中長肽的合成。當然，這兩種方法也可以結(jié)合起來，例如短肽片段通過液相法合成，然后將片段應用于固相合成。

無論是液相合成還是固相合成，目標分子都是根據(jù)設計的氨基酸序列定向形成酰胺鍵得到的。理論上來說，這并不復雜，但在實施中仍有很多因素需要考慮。簡單羧酸和胺之間形成酰胺鍵。通常，羧基轉(zhuǎn)化為活性羧基衍生物(如酰氯或酸酐)，然后與胺反應，或者在反應體系中加入縮合劑。但是氨基酸之間酰胺鍵的形成要復雜得多，因為每個氨基酸都同時含有氨基和羧基。如果一個氨基酸的羧基被激活，它可以與同一個或另一個氨基酸分子的氨基發(fā)生反應；如果將幾個氨基酸混合在一起并加入縮合劑，則只能獲得由具有各種氨基酸序列的多肽組成的混合物。

因此，在多肽合成的研究中，不僅要注意活化方法和偶聯(lián)方法，還要注意保護/去保護策略的選擇。在多肽合成過程中，會產(chǎn)生一些與目的肽結(jié)構(gòu)相似的雜肽，如氨基酸外消旋化導致的非對映體、氨基酸不連接導致的肽缺失、肽鍵斷裂導致的肽斷裂等。因此，有必要選擇一種可靠的分離純化方法，使多肽的純度達到要求。多肽類藥物的純化通常采用色譜法，但在某些情況下，有機合成中常用的純化方法(如重結(jié)晶)也可能適用。

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