母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）是一 種罕見的侵襲性造血組織腫瘤。近十年來國內(nèi)報道 BPDCN 僅數(shù)十例?；颊叱Ｒ蚱つw、淋巴結(jié)、骨髓及血液 等不同部位受到累及而就診于皮膚科、血液科或腫瘤科， 初診較困難。其腫瘤細胞呈母細胞性，但具有特征性免 疫表型 CD4+ CD56+ CD123+ ，不表達髓系、T 細胞以及 B 細胞特異性標(biāo)志。迄今尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案與共識， 急性髓系、淋系白血病及侵襲性淋巴瘤的化療方案均被 用于治療此病，目前傾向于采用高強度化療聯(lián)合造血干 細胞移植（HSCT）。尚未發(fā)現(xiàn)明確的靶向治療分子靶點， 靶向治療的新藥 SL-401（人 IL-3 白喉毒素偶聯(lián)藥物） 在臨床試驗中療效顯著，有望用于難治性、復(fù)發(fā)性患者的 治療及用作移植前僑接治療的一線方案?，F(xiàn)復(fù)習(xí)BPDCN 相關(guān)文獻，就其近年來研究進展綜述如下。

1 BPDCN 命名及細胞起源研究

BPDCN 腫瘤細胞形態(tài)呈母細胞性，因其表達CD4、 CD56，起初認為來源于自然殺傷（NK）細胞前體細胞， 曾被命名為 CD4+ 的 NK 細胞白血病、母細胞 NK 細胞淋 巴瘤。2005 年世界衛(wèi)生組織（WHO）—歐洲癌癥研究與 治療組織（EORTC）分類中提出，有證據(jù)表明腫瘤細胞 來源于漿細胞樣樹突細胞（pDC），將其更名為 CD4+ /CD56+ 血液—皮膚腫瘤[1]。既往研究表明，BPDCN 細胞免疫表 型和 pDC 非常相似，表達 pDC 相關(guān)抗原白細胞介素 3 受體（IL-3R）α 鏈/CD123、血樹突細胞抗原（BDCA）- 2/CD303、T 細胞白血?。?/span>TCL）1/淋巴細胞原癌基因（lym－ phoid proto-oncogene）、CD2 相關(guān)蛋白（CD2AP）、皮膚 淋巴細胞相關(guān)抗原（CLA）等[2]。目前最新研究對其細胞 來源的認識更加準(zhǔn)確，認為細胞起源于 pDC 前體細胞， WHO 2008 年造血及淋巴組織腫瘤分類將其命名為 BPDCN，歸類為髓系細胞腫瘤[3]。

2 臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫組化特點

BPDCN 多發(fā)生于中老年男性?；颊叱Ｒ蚱つw損害、 肝脾腫大及淋巴結(jié)增大或血細胞減少而就診。皮膚損 害為其臨床特征性表現(xiàn)，與腫瘤細胞表達 CLA 及皮膚 歸巢等有關(guān)[4]。BPDCN 患者易累及骨髓，甚至以白血 病起病或發(fā)展為髓系腫瘤[3，5]。 BPDCN 皮損組織病理及免疫組化均有一定的特 點，組織病理學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細胞彌漫性或致密分布于 真皮及皮下組織，一般不累及表皮，腫瘤細胞灶與表皮 間可見明顯的無細胞浸潤帶（Grenz 帶），無血管侵犯、 壞死及炎性細胞浸潤[6]。腫瘤細胞形態(tài)單一，呈母細胞 性，與原始淋巴細胞或原粒細胞相似。BPDCN 腫瘤細胞 免疫組化具有特征性，一般表達 CD123、CD4、CD56和 CD43，部分表達 CD68、CD45、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶 （TdT）和 S-100[4]；并表達 pDC 相關(guān)表面標(biāo)志 TCL1、 BDCA-2 及 CD2AP，不表達 B 細胞、T 細胞、NK 細胞或 髓系細胞抗原標(biāo)志。免疫球蛋白重鏈基因重排（IgH）及 T 細胞受體基因重排（TCR）均陰性。腫瘤細胞表達CD4、 CD56、CD123 對診斷 BPDCN 具有重要價值，但也有學(xué) 者認為 BPDCN 的免疫表型存在多樣性。Cota 等[7]對 33例 BPDCN 患者的研究顯示，部分患者以上 3 種標(biāo)志中有 1 項或 2 項指標(biāo)陰性。桑偉等[8]的研究發(fā)現(xiàn) 3 例確診的 BPDCN 患者，其免疫表型顯示 CD4、CD123、TdT 標(biāo)志中 分別有 1 項陰性。張茂功等[9]報告 1 例典型 BPDCN，累 及皮膚、淋巴結(jié)、肝脾、骨髓及血液，皮損的免疫組化顯 示 CD56（+）、CD4（+）、CD123（+）及增殖核抗原（Ki-67） 高表達。其骨髓和外周血腫瘤細胞呈母細胞形態(tài)（淋巴母 細胞樣），流式細胞儀免疫表型特征為 CD56+ CD4+/－ CD123+ CD43+ TdT－ ，不表達髓系、T 細胞及 B 細胞特異性標(biāo)志。

3 細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)

多數(shù)患者可檢測到復(fù)雜核型，但未發(fā)現(xiàn)有特異性改 變，常見的重現(xiàn)性染色體異常有 5q、12p、13q、6q、15q、 單體 9 等呈部分或完全缺失。有研究發(fā)現(xiàn) 9p21 缺失與 BPDCN 患者的預(yù)后不良可能相關(guān)[10]。13q 突變 RB1 抑癌 基因的缺失，可能推進了 BPDCN 發(fā)病中未知的腫瘤通 路[10]。部分 BPDCN 患者并發(fā)骨髓增生異常綜合征（MDS） 或轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。?/span>AML），二代基因測序及熒 光原位雜交（FIHS）也檢測出AML/MDS 基因突變?nèi)?/span>NPM1、 FLT3、TET2、NRAS 及 TP53，但目前尚未發(fā)現(xiàn) BPDCN特 有的典型驅(qū)動突變。

4 診斷及鑒別診斷

臨床上懷疑 BPDCN 時，進一步確診要靠組織病理 及免疫組化檢查。免疫組化的診斷依據(jù)包括 3 方面[3]： ①CD4 和（或）CD56 陽性；②CD123、TCL1、CD2AP、BD－ CA-2/CD303 及 CLA 中一種或多種 pDC 標(biāo)志陽性；③ 排除淋系、髓系腫瘤。BPDCN 與AML 關(guān)系密切，不僅 BPDCN 累及骨髓和皮膚時與白血病伴隨皮膚浸潤的 臨床表現(xiàn)相似，甚至骨髓細胞形態(tài)學(xué)也很難區(qū)分。且少 數(shù) BPDCN 會以白血病起病，部分 BPDCN 可并發(fā)或發(fā) 展為髓系白血病，主要是?！獑魏思毎籽　４藭r骨 髓流式細胞儀檢查對其診斷及鑒別至關(guān)重要。依靠臨床表 現(xiàn)及組織病理檢查鑒別皮膚白血?。?/span>LC）與 BPDCN 的 皮損有時也很困難，可用 BDCA-2 及髓系標(biāo)志區(qū)別，使 用 TCL1 也有助于二者的鑒別。Petrella 等[11]的研究報道 了 90%的 CD4+ /CD56+ 血液—皮膚腫瘤患者TCL1 陽性， 而LC患者中僅有17%陽性。此外，Cronin等[12]的研究顯示， 有 CD4、CD56 雙陽性的髓系 LC，其免疫標(biāo)志 CD123 及 TCL1陰性，認為通過免疫組化CD4/CD56/CD123/TCL-1/MP 檢測，可準(zhǔn)確區(qū)分 BPDCN 與髓系LC。臨床上若出現(xiàn)皮膚、 淋巴結(jié)或骨髓腫瘤細胞形似淋巴母細胞或髓母細胞，免 疫組化 T 細胞、B 細胞及髓系細胞標(biāo)志均陰性，應(yīng)懷疑本 病，進一步檢查CD4、CD56、CD45、CD43、CD123、BDCA-2、 TCL1 及 CLA 單抗標(biāo)志。 此外，對于累及骨髓和外周血，且類似 LC 的BPDCN， 流式細胞儀檢查能為其診斷及鑒別診斷提供可靠依 據(jù)，腫瘤細胞免疫表型 CD4+ CD56+ CD123+ lineage－ MPO－ 常為最簡單的擬診依據(jù)。Deotare 等[13]使用 10 色多激光 流式細胞儀和 AML 系列單抗，進行檢測和多色分析， 準(zhǔn)確描述 BPDCN 免疫表型，表達 CD4、CD56、CD123、 CD33、CD38、CD36、HLA-DR、CD71，不表達MPO、CD34、 CD14 等多系列標(biāo)志，并據(jù)此與其他疾病鑒別，包括較 難鑒別的 M4/M5 型 AML、T 淋巴母細胞淋巴瘤及 NK 細胞淋巴瘤等。

5 治療及預(yù)后

5.1 預(yù)后BPDCN 具有高度侵襲性，對放療不敏感，對急性 白血病和侵襲性淋巴瘤化療方案敏感，完全緩解（CR） 率可達 40%～90%，但易早期復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后治療效果 較差。本病預(yù)后極差，中位生存時間僅12～14個月。Bekkenk 等[14]對 63 例 BPDCN 患者的多因素分析結(jié)果顯示，年 齡＜40 歲、TdT 高表達是影響預(yù)后的獨立保護性因素， 而年齡＞60 歲則是其獨立危險因素。僅侵犯皮膚、采用 急性白血病治療方案也是其預(yù)后的獨立保護性因素。

5.2 常規(guī)化療 BPDCN 化療仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方案，研究顯示采 用急性淋巴細胞白血病（ALL）/侵襲性淋巴瘤和 AML化療 方案可獲得更高的 CR 率，患者表現(xiàn)為更長的生存期，且 以 ALL 和非霍奇金淋巴瘤（NHL）化療方案在早期誘 導(dǎo) CR 率上占優(yōu)勢[15-16]。但結(jié)果也提示，與 AML 方案比 較，接受 ALL 和 NHL 方案化療后復(fù)發(fā)率較高。目前已 報道的化療方案主要有 CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、 長春新堿、潑尼松）及類似方案、E-CHOP（依托泊苷、 環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）或采用 ALL 方案[如 VDLP（長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺 酶、潑尼松）、HyperCVAD（A 方案：環(huán)磷酰胺、多柔比 星、長春新堿、地塞米松；B 方案：甲氨蝶呤、阿糖胞 苷）]以及 AML 化療方案[如 DA 方案（柔紅霉素、阿糖 胞苷）]序貫 HD-AraC（大劑量阿糖胞苷）、ICE（去甲氧 柔紅霉素、阿糖胞苷、依托泊苷）、FLAG（氟達拉濱、阿 糖胞苷、粒細胞集落刺激因子）]治療。單純誘導(dǎo)化療CR 后療效不持久，復(fù)發(fā)時間短。高強度激進化療及后續(xù)清 髓性治療可提高 CR 持續(xù)時間及總生存率，但目前仍缺 乏淋系和髓系白血病化療方案比較的前瞻性研究，尚 難確定更具優(yōu)越性的方案。本病兒童患者少見，一項較 大樣本量的研究顯示急淋類化療方案是目前治療兒 童 BPDCN 最常見且療效較好的化療方案[17]。

5.3 靶向藥治療研究 BPDCN 表達 IL-3R/CD123，針對 IL-3R 靶向治療 的新藥 SL-401，是人 IL-3 重組蛋白通過酸易變氨基酸 融合到白喉毒素受體的偶聯(lián)綴合物，為非細胞周期性藥 物，可同時作用于增殖期和休眠期腫瘤細胞，使其溶解 或凋亡，不影響骨髓造血祖細胞，且不受多藥耐藥機制 影響。目前已有其治療 BPDCN 的臨床Ⅱ期研究，Frankel 等[18]報告了 1 項 SL-401 單藥治療 11 例 BPDCN 患者 的前瞻性研究，緩解率達到了 78%，療效顯著，有望用 于難治性、復(fù)發(fā)性患者的治療及用作移植前僑接治療 的一線方案。部分 BPDCN 可轉(zhuǎn)化為 AML 或合并 MDS， 且在 BPDCN 患者中也檢測到 DNA 甲基化基因 TET2 突變，因此，也有臨床試驗研究去甲基化藥物如氮雜胞 苷、阿扎胞苷的療效[19]。Khwaja 等[20]報告單藥 5-阿扎胞 苷（azacitidine）治療 3 例老年 BPDCN 患者，中位生存 期為 17 個月。

5.4 造血干細胞移植 HSCT 也是治療 BPDCN 的主要手段之一。Dalle 等[21]回顧分析異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）治 療 BPDCN 的療效，認為其是有效的治療手段。Roos-Weil 等[22]報告的 34 例歐洲血液及骨髓移植組接受 allo-HSCT 治療的 BPDCN 患者，16 例存活，中位生存期 28 個月， 3 年總生存（OS）率 41%，無病生存率33%，非復(fù)發(fā)死亡率 30%。11 例（32%）復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間 8 個月，提示 allo-HSCT 可以使患者獲得更持久的緩解。Aoki 等[23]的 研究報道顯示 11 例大劑量化療后 CR1 期（第 1 次完全 緩解期）患者接受自體造血干細胞移植（auto-HSCT） 后，4 年 OS 率達 84%，無進展生存（PFS）率為 73%，提 示 auto-HSCT 可增強療效，延長生存期。王文佳等[24]報 告化療聯(lián)合 auto-HSCT 治療 1 例 BPDCN，患者皮下結(jié) 節(jié)半年，骨髓穿刺未見異常，皮損及皮下組織免疫組化 CD56、CD4、CD123 及 Bcl-2 均（+），Ki-67 陽性＞80%， 組織病理診斷為 BPDCN。采用 HyperCVAD/MA（甲氨 蝶呤、阿糖胞苷）方案化療 1 個周期后達 CR，相同方案 鞏固 2 個周期后行 auto-HSCT，隨訪 9 個月時仍呈 CR。周倩倩等[25]報告 1 例 BPDCN 患者，全身皮膚腫塊 伴多發(fā)皮膚損害及淋巴結(jié)增大 4 個月。腫塊組織病理檢 查報告為 BPDCN，免疫組化顯示 CD4、CD56 及 CD123 均（+），細胞 TdT 部分（+）。骨髓涂片檢查示淋巴細胞明 顯增生，可見原幼淋細胞。用 P-GEMOX 方案（左旋門冬 酰胺酶、吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松）誘導(dǎo)化療 4 個 周期達 CR，后用HyperCVAD方案鞏固 1 個周期。行同 胞全相合 allo-HSCT 后持續(xù)完全緩解（CCR），隨訪已達 19 個月。因此，該研究認為P-GEMOX方案治療BPDCN 療效好，不良反應(yīng)輕，耐受性好，可作為 BPDCN 誘導(dǎo) 化療選擇方案，CR 后 allo-HSCT 治療 BPDCN 可獲得 長期緩解。2 例報告均提示 HSCT 作為鞏固治療可使 BPDCN 患者獲得更長的緩解期。目前認為較好的治 療方案為高強度化療，有條件患者聯(lián)合 HSCT，在 CR1 期進行 HSCT。

綜上，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，缺乏最佳誘導(dǎo)和鞏固化療方案以及如何選擇 allo-HSCT與auto-HSCT的相關(guān)共識，新藥SL-401等的臨床療效后續(xù)還需大樣本量研究進行證實。