由于小分子藥物研究與開(kāi)發(fā)難度的加大，全球生物藥研究與開(kāi)發(fā)步伐不斷加快，迎來(lái)爆發(fā)期。作為一種介于生物藥與化學(xué)藥之間的多肽藥物(本文所討論的都是多肽藥物制劑)，也成為了全球研發(fā)的熱點(diǎn)，其中不乏像利拉魯肽和格拉替雷這樣年銷售額高達(dá)數(shù)十億美元的巨無(wú)霸。

相對(duì)于世界多肽類藥物的研發(fā)趨勢(shì)，我國(guó)在多肽類藥物領(lǐng)域還處于起步階段，急需在品種和給藥方式上進(jìn)行創(chuàng)新。

       領(lǐng)導(dǎo)新藥研究開(kāi)發(fā)的潮流

       肽類藥物通常介于小分子藥物和大分子蛋白/抗體類藥物之間，它們具有療效好、見(jiàn)效快、特異性強(qiáng)、副作用可預(yù)判、毒性低、代謝途徑可預(yù)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，平衡了小分子和大分子蛋白類藥物的優(yōu)勢(shì)。

        2007年至2017年，世界多肽類藥物制劑市場(chǎng)規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)，2017年銷售額約為341億美元，10年復(fù)合增長(zhǎng)率為11%。在肽類藥物的最大市場(chǎng)中，美國(guó)，英國(guó)，法國(guó)，西班牙，意大利，德國(guó)占據(jù)了超過(guò)70%的份額?，F(xiàn)在已有近70種多肽類藥物在世界各地上市銷售，涉及消化道、血液、心血管、泌尿生殖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療、呼吸和感覺(jué)器官系統(tǒng)疾病的治療，以及抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)、全身激素、抗感染等領(lǐng)域，其中以全身性激素和免疫調(diào)節(jié)劑為主。

        伴隨著生物科技和基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，肽類藥物已成為許多企業(yè)新藥研發(fā)的重要方向之一。世界范圍內(nèi)多肽類藥物分布豐富，已在許多疾病領(lǐng)域進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn)，其中以腫瘤及代謝相關(guān)藥物研發(fā)最為活躍。

       我們的市場(chǎng)潛力很大

       我國(guó)2017年多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)17.4億美元左右，占我國(guó)整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的1.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)際成熟市場(chǎng)。在這些藥物中，60%左右的多肽產(chǎn)品是抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物，而大部分是臨床價(jià)值不高的輔助藥物，如胸腺五肽、胸腺法新等?；厮莅l(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，領(lǐng)跑多肽類藥物銷售排行榜的都是具有明顯臨床療效的治療藥物，如降糖藥利拉魯肽、度拉糖肽、抗腫瘤藥物亮丙瑞林、戈舍瑞林、特立帕肽等。

        就市場(chǎng)占有率而言，我國(guó)肽藥業(yè)早已是一片紅海，100多家企業(yè)同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)。除亮丙瑞林微球外，多肽藥物銷量排名前5的企業(yè)數(shù)量均達(dá)到兩位數(shù)。

       盡管競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手眾多，但仍有少數(shù)頭部企業(yè)瓜分了我國(guó)肽類藥物大部分的市場(chǎng)份額。銷售收入排名前15位的公司(包括跨國(guó)公司和本土藥企)占據(jù)了73%的市場(chǎng)份額，阿斯利康、海南中和和賽生制藥在肽類藥物領(lǐng)域處于“領(lǐng)先”地位；銷售收入排名前10位的本土藥企占有三分之二的市場(chǎng)份額。

       近年來(lái)，盡管國(guó)內(nèi)企業(yè)在研發(fā)具有較高臨床價(jià)值的產(chǎn)品上不斷發(fā)力，但多數(shù)高精尖產(chǎn)品仍是國(guó)內(nèi)企業(yè)的短板。這說(shuō)明我國(guó)在肽類藥物方面還處于起步和發(fā)展階段，具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/span>

       當(dāng)前，世界范圍內(nèi)近一半的肽類藥物還沒(méi)有在我國(guó)上市，國(guó)內(nèi)銷量前10位的肽類產(chǎn)品的使用率都很低。這主要是由于原研專利限制和國(guó)外廠商專利有效期的延長(zhǎng)，使得大量國(guó)內(nèi)廠商無(wú)法仿制相關(guān)藥品。第二，中外疾病譜差異大，我國(guó)一些疾病的發(fā)病率較低。例如，我國(guó)患有MS的病人基數(shù)相對(duì)較小，盡管治療該病的Gradere在全球同類藥物銷售中名列前茅，但它的商業(yè)優(yōu)勢(shì)在我國(guó)是不能發(fā)揮的。第三，研發(fā)生產(chǎn)的技術(shù)壁壘高。與小分子藥物相比，多肽類藥物的專利從生產(chǎn)工藝、量產(chǎn)途徑等方面都有全方位的技術(shù)壁壘。因技術(shù)、設(shè)備、工藝等方面的差距，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)一些原研高端肽類藥物的研發(fā)能力有限。

      市場(chǎng)期望創(chuàng)新藥物

        90年代是我國(guó)多肽類藥物上市的高峰期，目前已上市的30多種多肽類藥物中有16種是2000年前上市的，1999年前銷量最大的8種產(chǎn)品全部上市。肽類藥物在我國(guó)的市場(chǎng)急需新鮮血液的加入。

       近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，許多本土藥企也看到了多肽藥物的高性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)/收購(gòu)多肽藥物生產(chǎn)線或企業(yè)，成為許多藥企戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的選擇之一。

       深入推進(jìn)審評(píng)審批制度改革，新修訂的《藥品管理法》從政策上鼓勵(lì)了創(chuàng)新研發(fā)，國(guó)外已上市的多肽類藥物等具有明顯臨床療效的新藥在我國(guó)加快了上市步伐。2018年，藥物審評(píng)中心公布了48種海外已上市的臨床急需新藥，其中包括夏爾公司生產(chǎn)的用于心腦血管疾病的艾替班特。一、二月份，兩種具有明顯臨床療效的多肽類藥物——利那洛肽、度拉糖肽在我國(guó)上市。

        對(duì)輔助性藥物使用的嚴(yán)格限制，也為創(chuàng)新藥提供了發(fā)展空間。繼國(guó)家衛(wèi)健委等部門發(fā)布首批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥目錄(化藥及生物制品)后，各地對(duì)輔助性藥物使用進(jìn)行了更嚴(yán)格的管理，一些多肽類產(chǎn)品，如胸腺五肽、胸腺法新等，銷量長(zhǎng)期呈負(fù)增長(zhǎng)。

       近幾年來(lái)，一些跨國(guó)公司憑借藥物分子和作用機(jī)制的創(chuàng)新，在多肽藥物市場(chǎng)上表現(xiàn)強(qiáng)勁，保持了兩位數(shù)的增長(zhǎng)速度。因此，我們認(rèn)為，未來(lái)只有企業(yè)研發(fā)出創(chuàng)新制劑和給藥方法，才能在該領(lǐng)域占有一席之地。

       在產(chǎn)品創(chuàng)新方面，多肽結(jié)合、細(xì)胞穿透肽和新型抗菌肽是目前國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。在這些藥物中，多肽結(jié)合的應(yīng)用較多，它們通常用于形成雙/多受體激動(dòng)劑，例如GLP-1多功能受體激動(dòng)劑；細(xì)胞穿透肽能夠直接而有效地穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，并介導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞吸收納米粒、小分子等物質(zhì)；而抗菌多肽能使細(xì)胞膜不平衡，從而達(dá)到殺滅細(xì)菌的效果，因此不易使病原菌產(chǎn)生抗藥性。抗菌肽相較于傳統(tǒng)的抗菌劑，具有更大的有效性和廣譜。

       通過(guò)給藥方式的創(chuàng)新，指出由于多肽分子在消化道中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易被水解，加上肝首過(guò)代謝作用和可能形成多聚體，導(dǎo)致口服生物利用度較低。當(dāng)前肽類藥物給藥方式比較單一，主要為靜脈注射或滴注。新型無(wú)創(chuàng)給藥方式可提高患者的安全性、依從性及方便性，如環(huán)肽類藥物口服或吸入較多。到2017年，我國(guó)僅有4%的肽類藥物可口服或吸入使用(見(jiàn)圖)，預(yù)計(jì)給藥方式的升級(jí)將進(jìn)一步提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。

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