環(huán)肽是指氨基酸用肽鍵鏈接形成的環(huán)狀化合物。研究表明，從細(xì)菌到最高的植物、哺乳動物，大部分生物體都含有環(huán)肽。生物體中這些環(huán)肽結(jié)構(gòu)新穎多樣，骨架中除肽鍵外，還有酯鍵、醚鍵、二硫鍵等多種化學(xué)鍵。此外，研究發(fā)現(xiàn)，許多環(huán)肽具有優(yōu)異的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤和免疫抑制。近年來，由于環(huán)肽分子的發(fā)現(xiàn)和合成技術(shù)越來越成熟，這種分子的藥物開發(fā)也越來越受歡迎，取得了一定的進展，一起來看看實況吧。

圖1代表性活性環(huán)肽化合物

         圖1描述了目前多項研究的代表性活性環(huán)肽化合物，包括環(huán)孢菌素A、1)、短桿肽S(gramicin-S、2)、萬古霉素(vancomycin、3)和達(dá)托霉素(daptomycin、4)、海洋來源aplidine(5)西草科類型環(huán)肽(RA-V、6、RA-VII、7)和菊科類型環(huán)肽(astin-C、8)。其中，環(huán)孢素A、萬古霉素losporin-A、1)、短桿肽S(gramicidin-S)、萬古霉素(vancomycin、3)、達(dá)托霉素(daptomycin、4)等多個環(huán)肽分子已經(jīng)進入臨床應(yīng)用。

         從藥物應(yīng)用的角度來看，環(huán)肽在結(jié)構(gòu)上是否被替換，被替換的程度可以分為三類。

        1.天然環(huán)肽。

         許多從動植物中提取的天然環(huán)肽本身具有良好的生物活性，包括溶血、抗HIV、抗菌、抗腫瘤活性等。其中，歷史上報道的第一個環(huán)肽活性是溶血活性，值得注意的是，環(huán)肽線性化后溶血活性喪失，環(huán)狀骨架對保持天然環(huán)肽生物活性非常重要。同時，天然環(huán)肽的活性還取決于氨基酸序列的組成，例如，從Violaodorata提取的兩種環(huán)肽cycloviolacinsO2和O13，其結(jié)構(gòu)上只差一個氨基酸，但活性卻相差三倍。

         對于天然環(huán)肽，研究最多的活性領(lǐng)域是抗HIV活性。率先報道的是非洲樹皮bracelet。

         亞科的兩種天然環(huán)肽:circulinsA和circulinsB。根據(jù)研究，circulinsA和circulinsB可以抑制不同宿主細(xì)胞的HIV感染，但對目標(biāo)細(xì)胞有較大的細(xì)胞毒性。后來，研究人員從Mbius亞科找到了KB1，該藥物分子具有類似于circulinsA和circulinsB的抗HIV活性，而針對性細(xì)胞的毒性相對較低，因此具有藥物開發(fā)的潛力。

圖2部分環(huán)肽及其類似物的相關(guān)研究

        對抗腫瘤，環(huán)肽也有開發(fā)潛力。例如，從Violaignobilis中提取的天然環(huán)肽vingo5對Hela細(xì)胞毒、活性表示凋亡依賴性，從中國中藥白花蛇舌草中提取分離的多個環(huán)肽也表示對前列腺癌細(xì)胞有很強的抑制作用。

        2.點突變環(huán)肽。

        對于天然環(huán)肽來說，可能具有廣泛的生物活性，但由于具有溶血作用等問題，其治療指數(shù)過低，在實際應(yīng)用中需要適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)優(yōu)化，其結(jié)構(gòu)優(yōu)化應(yīng)遵循的原則是不影響結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物活性，降低制藥用途中不受歡迎的溶血活性因此，探索單個或多個氨基酸對環(huán)肽結(jié)構(gòu)的完整性和生物活性的影響，促進藥物應(yīng)用至關(guān)重要。

        例如，Mius亞科提取的天然環(huán)肽KB1，通過將疏水區(qū)的氨基酸突然變成丙氨酸，不僅可以維持殺蟲活性，還可以大幅度降低溶血作用。除此之外，類似的突變還可以將該藥物分子應(yīng)用于抗腫瘤藥物開發(fā)，即在保持或增強抗腫瘤活性的同時，極大地消除其不受歡迎的溶血作用。

        3.“嫁接”環(huán)肽。

        除了開發(fā)天然環(huán)肽，即突變環(huán)肽地的藥物外，另一種更有魅力的開發(fā)方式是用“嫁接”環(huán)肽開發(fā)藥物。嫁接“環(huán)肽是在點突變的基礎(chǔ)上，利用環(huán)肽對序列變化的高耐受性，作為框架可以進行更長的分子”嫁接，產(chǎn)生具有新生物學(xué)活性的環(huán)肽。

        例如，Eliasen等人使用天然環(huán)肽KB1合并生物活性四肽HFRW后，獲得高性MC4R興奮劑。這種興奮劑對MC4R有很高的親和力，選擇性是MC1R、MC3R、MC5R的300多倍。

        目前，新型天然環(huán)肽和人工合成(改造)環(huán)肽越來越多，為藥物開發(fā)提供了許多新的分子選擇。誠然，現(xiàn)在進入藥物臨床應(yīng)用的環(huán)肽其實是屈指可數(shù)的，但隨著我們對環(huán)肽的研究越來越深入，其原料藥制備技術(shù)越來越熟練，環(huán)肽的藥物應(yīng)用越來越多。另外，環(huán)肽具有很多其他類別的分子難以替代的藥物活性和藥學(xué)性質(zhì)，因此藥物開發(fā)獲得“意外驚喜”的可能性很高，是值得深耕的藥物領(lǐng)域。

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