一、為什么要追求新的肽合成辦法

酰胺鍵構(gòu)成是有機(jī)合成中最常用的反響之一，也是在制藥工業(yè)中停止的最常用的藥物化學(xué)反響。遺憾的是，所觸及的反響條件都特別糜費(fèi)試劑并因而對(duì)環(huán)境有害，同時(shí)反響過(guò)程中也可能存在平安隱患。

至今仍運(yùn)用的有毒性的溶劑有：二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）和二氯甲烷（DCM）。所以尋求更環(huán)保的有機(jī)溶劑不斷是一個(gè)搶手話題，特別是關(guān)于溶劑耗費(fèi)多，逐漸反響的固相多肽合成研討。而水（自然肽生物合成培育基）的運(yùn)用對(duì)有機(jī)化學(xué)家來(lái)說(shuō)是一個(gè)應(yīng)戰(zhàn)，主要是出于溶解性緣由。

今天引見一種新型的合成肽的辦法：運(yùn)用少量的外表活性劑TPGS-750-M在室溫下在水中制備多肽，從而取代有機(jī)溶劑作為反響介質(zhì)。關(guān)于簡(jiǎn)單偶聯(lián)，肽合成的時(shí)間通常需求3-4小時(shí)，關(guān)于兩步去維護(hù)加偶聯(lián)過(guò)程通常需求8小時(shí)。反響后可經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的萃取和酸性/堿性水洗濯來(lái)拿到最終的肽。下面引見下此類反響。

（膠束中的肽合成由TPGS-750-M-H2O組成）-固拓生物

二、引見Cbz-L-Ala-L-Phe-L-Leu-OEt（II-1）和Cbz-L-Lys（Boc）-L-的肽合成制備過(guò)程

我們選擇了Cbz-L-Ala-L-Phe-L-Leu-OEt（II-1）和Cbz-L-Lys（Boc）-L-的肽合成制備。 Pro-L-Val-OMe（II-2）作為α-MSH-13的C-末端三肽局部的前體，以其抗炎作用而出名。

證明了兩個(gè)階段：二肽前體Cbz-L-Phe-L-Leu-OEt（I-1）和Cbz-L-Pro-L-Val-OMe（I-2）的制備及其一鍋法去維護(hù)/與第三種被維護(hù)的氨基酸（分別為Cbz-LAla-OH和Cbz-L-Lys（Boc）-OH）偶聯(lián)。通常偶聯(lián)濃度較高并充沛攪拌，產(chǎn)率也會(huì)更高。

1，第一步 二肽前體的制備：Cbz-L-Phe-L-Leu-OEt（I-1）和Cbz-L-Pro-L-Val-OMe

在2％（wt / wt）TPGS-750-M-H2O中合成的兩種代表性二肽的反應(yīng)途徑）

二肽的制備描繪了兩種前體Cbz-L-Phe-L-Leu-OEt（I-1）和Cbz-L-Pro-L-Val-OMe（I-2）的合成，運(yùn)用茚三酮經(jīng)過(guò)薄層色譜（TLC）定性檢測(cè)游離胺的消逝。偶聯(lián)反響通常在1小時(shí)內(nèi)完成。一切副產(chǎn)物都可溶于水，因而純化只需用甲基叔丁基醚（MTBE）或EtOAc停止簡(jiǎn)單萃取，然后停止酸性和堿性水洗濯。假如二肽直接用于兩步一鍋去維護(hù)/偶聯(lián)序列，則不需求進(jìn)一步純化。關(guān)于最終產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)二氧化硅墊的快速過(guò)濾消弭了一切剩余的TPGS-750-M的痕跡，產(chǎn)生所需的純肽。該辦法適用于普遍的氨基酸、脂族胺或脂肪酸，并且已證明在克級(jí)范圍上有效，提供類似的產(chǎn)率。不過(guò)有甘氨酸參與的肽合成，通常產(chǎn)率會(huì)偏低些，可能是由于溶解性較差的緣由。，但是它們的合成能夠經(jīng)過(guò)共溶劑來(lái)改善。為了放大和工業(yè)目的，激烈引薦運(yùn)用10％（體積/體積）的共溶劑（例如THF）以更好地處置反響。

2，第二步 上述二肽和N-維護(hù)的氨基酸繼續(xù)反響，構(gòu)成三肽

三肽的合成-固拓生物

三肽的制備在該辦法中，將制備的Cbz-二肽I-1和I-2用Pd / C和H 2氣體脫維護(hù)。最初的脫維護(hù)反響通常需求約2小時(shí)才干完成，并且能夠經(jīng)過(guò)TLC監(jiān)測(cè)。需求1當(dāng)量的HCl構(gòu)成銨鹽并避免催化劑中毒。在氬氣放射以釋放氫氣之后，然后能夠運(yùn)用優(yōu)化的偶聯(lián)辦法，在反響容器中參加下一個(gè)N-維護(hù)的氨基酸/肽，同時(shí)添加另一局部2％（wt / wt）TPGS-750-M- H2O溶液將總濃度降低至0.25M。選擇運(yùn)用親脂性的羧基芐基（Cbz），這增加了氨基酸在膠束中心內(nèi)的溶解度。此外，運(yùn)用該維護(hù)基可使其脫維護(hù)過(guò)程中，僅產(chǎn)生甲苯和CO 2副產(chǎn)物，使后續(xù)步驟不受影響。在可能存在溶解度問(wèn)題的狀況下，特別是當(dāng)所得產(chǎn)物是固體時(shí)，添加10％（體積/體積）THF可有助于改善反響混合物的產(chǎn)率和處置。最終產(chǎn)物用乙酸乙酯（EtOAc）萃取，萃取物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾以除去Pd / C。在酸性和堿性水洗濯之后，我們?cè)诠枘z柱上停止純化，得到所需的三肽，產(chǎn)率高。該辦法可十分有效地取得高產(chǎn)量的短肽。

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