腫瘤免疫治療，是最近十幾年內(nèi)，腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破： 新藥層出不窮， 新技術(shù)日新月異， 新理念雨后春筍。

然而，有一個道理是顛撲不破的：任何事物都有一個不斷進展、從小到大、由稚嫩到成熟的過程；大抵沒有哪個東西，一出現(xiàn)就是完美的，不斷的優(yōu)化和改良，是需要時間的。

PD-1和PD-L1，這兩個分子，從 上個世紀(jì)末就被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了。但是， 直到2006年，全球才啟動了第一個PD-1抗體應(yīng)用于癌癥的臨床試驗； 2014年9月，第一個PD-1抗體終于正式上市，真正大規(guī)模應(yīng)用于腫瘤患者。 從PD-1/PD-L1被發(fā)現(xiàn)，到現(xiàn)在，一晃20年過去了；甚至，從第一個PD-1抗體在日本和美國上市數(shù)起，也已經(jīng)5年多了。

那么，在最近十年來，腫瘤免疫治療還有什么新的進展？難道就停滯不前了么？什么是最近幾年腫瘤免疫治療領(lǐng)域最前沿的黑科技？

可能，很多病友能夠想到，免疫治療的另外一個突破是CAR-T細胞治療，目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了CAR-T產(chǎn)品上市。但是，CAR-T技術(shù)目前有個大問題：對部分血液腫瘤很有效，對實體腫瘤幾乎沒有療效。

也就是說，大部分癌癥患者，目前（看得見的將來）都很難從CAR-T技術(shù)中受益。那么，還有什么新的技術(shù)值得期待？

為了滿足部分孜孜不倦、百折不撓的抗癌勇士的求知欲，我們來重溫一下另一個爆款的腫瘤免疫治療新概念： Neoantigen（中文翻譯，暫定是“新生抗原”）。

關(guān)于 Neoantigen最基本的三大問題。

什么是Neoantigen？

癌細胞在發(fā)展壯大的過程中，會產(chǎn)生很多基因突變，部分基因突變也會產(chǎn)生正常組織、正常細胞所沒有的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)，很有可能也會激活免疫系統(tǒng)，并引來免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊。

Neoantign有兩個重大的特點：

• 癌細胞所特有，正常的組織、正常的細胞是沒有的，所以稱為“新生”，或者也有的學(xué)者建議翻譯成“癌生”。

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同時符合以上兩點的，就是Neoantigen。

什么腫瘤會有Neoantigen？

2014年5月的science雜志報道了利用neoantigen成功治療了一例晚期膽管癌患者后，全世界的 醫(yī)生和病友都著魔了：憑什么那個阿姨這么幸運，我的腫瘤組織里有沒有neoantigen？

2015年12月，《Science》上的另外一篇重磅文章（也是那個研究團隊）回答了這個問題：他們檢測了10個消化道腫瘤患者的TIL細胞（腫瘤浸潤淋巴細胞），發(fā)現(xiàn)其中的9個病友，都能找到1-3個靠譜的、有效的neoantigen。

他們甚至發(fā)現(xiàn)，在一個腸癌的患者體內(nèi)，著名的KRAS突變也可以成為neoantigen（KRAS突變是史上最惡性、最難對付的致癌突變）。

因此，目前學(xué)術(shù)界估計， 絕大多數(shù)病友的腫瘤，應(yīng)該都能找到或多或少的neoantigen。

一般而言，患者腫瘤組織中基因突變的總數(shù)越多，那么TA所攜帶的neoantigen也越多。下圖是不同的腫瘤，根據(jù)科學(xué)運算，估計出來的neoantigen的排行榜：

Neoantigen抗癌，有哪些前景？

如果能找到neoantigen（目前已經(jīng)有不少辦法在研發(fā)和不斷優(yōu)化中），對于病友的治療，有什么意義？這東西如何能夠用到偉大的抗癌斗爭中去？

這玩意意義可大了，應(yīng)用的方式也很多。這里舉幾個例子。

1：用于免疫細胞治療

2：個性化腫瘤疫苗

如果能鑒定出一個病人的neoantigen，那么就能在體外合成這些neoantigen所對應(yīng)的抗原肽、核苷酸等，利用這些抗原肽/核苷酸就可以做疫苗，可以用于治療已經(jīng)得癌的病人，理論上講，其有效率和安全性會更好。我們后面再做詳細說明。

3：PD-1抑制劑

目前已經(jīng)有不少研究表明，病人攜帶的neoantigen越多，其對PD-1抑制劑等免疫檢查點抑制劑療效越好；而且，未來如果將neoantigen特異性的免疫細胞療法與PD-1聯(lián)用，或者將neoantigen特異性的疫苗與PD-1聯(lián)合，或許會威力倍增。

當(dāng)然，以上僅僅是這個新技術(shù)、新概念應(yīng)用的部分前景，其他更多的應(yīng)用空間，有待進一步地探索……

新技術(shù)都是在曲折中發(fā)展完善，到了2017年，Neoantigen再次刷屏，國際頂尖學(xué)術(shù)雜志《Nature》搞了一個大新聞：同期發(fā)布了兩篇利用neoantigen特異性的個性化腫瘤免疫治療，成功治療了局部晚期的惡性黑色素瘤。

所以，對于neoatigen技術(shù)，目前也經(jīng)歷了類似PD-1抗體藥物的“進化”過程：源于80年代的TIL技術(shù)，在2014年“治愈”膽管癌患者證明自己，再到2017年一期臨床試驗中多位惡黑患者獲益。目前，全球已經(jīng)有多家科技公司專注于Neoantigen技術(shù)的優(yōu)化并推進臨床應(yīng)用，期待更多進步！